Quando pensamos nos sistemas de grupos sanguíneos mais importantes para a rotina transfusional, ABO, Rh, Kell, Duffy e Kidd provavelmente aparecem primeiro na lista. O sistema Lutheran (LU) costuma receber menos atenção — e existe uma razão para isso: seus anticorpos, de maneira geral, estão associados a menor risco de hemólise grave.
Mas isso não significa que possam ser simplesmente ignorados.
O sistema Lutheran possui particularidades sorológicas, genéticas e clínicas importantes. Dependendo do anticorpo identificado, de sua reatividade e do fenótipo do paciente, a investigação pode variar de uma situação relativamente simples até um verdadeiro desafio para encontrar hemácias compatíveis.
Então, afinal: o que precisamos saber sobre o sistema Lutheran e quando um anticorpo desse sistema realmente representa risco para o paciente?
O que é o sistema Lutheran?
O Lutheran é oficialmente reconhecido pela International Society of Blood Transfusion (ISBT) como o sistema de grupo sanguíneo 005 – LU. Atualmente, o sistema contém 30 antígenos reconhecidos, codificados pelo gene BCAM, localizado no cromossomo 19.
O gene BCAM codifica uma glicoproteína transmembrana conhecida como Lutheran glycoprotein/Basal Cell Adhesion Molecule (Lu/BCAM ou CD239).
E aqui aparece uma característica interessante do sistema: essa proteína não existe apenas para carregar antígenos eritrocitários. A Lu/BCAM pertence à superfamília das imunoglobulinas e funciona como um receptor de laminina, especialmente lamininas contendo a cadeia α5. Dessa forma, participa de fenômenos de adesão celular e está presente não apenas nas hemácias, mas também em outros tecidos.
Essa função biológica ganhou atenção especial na doença falciforme. Estudos demonstraram que Lu/BCAM participa da adesão anormal das hemácias falciformes à laminina, mecanismo que pode contribuir para fenômenos vaso-oclusivos.
Ou seja: por trás de um sistema que muitas vezes aparece discretamente na Imuno-hematologia existe uma molécula biologicamente bastante interessante.
Luᵃ e Luᵇ: os dois antígenos clássicos do sistema
Embora o sistema possua atualmente dezenas de antígenos reconhecidos, os dois antígenos mais conhecidos e relevantes para a rotina são Luᵃ (LU1) e Luᵇ (LU2).
Eles representam antígenos antitéticos. A principal diferença entre eles está na frequência populacional. O Luᵃ é um antígeno de baixa frequência, enquanto o Luᵇ apresenta alta frequência na população. Por isso, o fenótipo mais comum é: Lu(a−b+)
Historicamente, estudos populacionais demonstraram que aproximadamente 90% ou mais dos indivíduos de populações europeias e africanas apresentam esse fenótipo. O fenótipo Lu(a+b+) ocorre em uma parcela menor da população, enquanto Lu(a+b−) é raro.
Existe ainda o fenótipo Lu(a−b−), no qual os antígenos Lutheran apresentam ausência ou expressão extremamente reduzida. Esse fenótipo merece atenção porque pode ocorrer por diferentes mecanismos genéticos.
O curioso fenótipo Lu(a−b−)
Encontrar uma hemácia aparentemente Lu(a−b−) não significa necessariamente que o indivíduo possua ausência completa da proteína Lutheran. Um dos mecanismos mais conhecidos é o chamado fenótipo In(Lu).
Nesse caso, variantes no gene KLF1, importante fator de transcrição eritroide, reduzem a expressão dos antígenos Lutheran na superfície das hemácias. No fenótipo In(Lu), os antígenos Lutheran não estão verdadeiramente ausentes: sua expressão na superfície eritrocitária é drasticamente reduzida, podendo ficar abaixo do limite de detecção dos métodos sorológicos de rotina. Por isso, essas hemácias podem ser fenotipadas como Lu(a−b−), apesar de apresentarem expressão residual de Lu/BCAM. Os indivíduos In(Lu) expressam Lu3 e não produzem anti-Lu3.
Isso é diferente do verdadeiro fenótipo Lutheran-null recessivo, associado a variantes inativadoras do próprio gene BCAM. Nessa situação, ocorre ausência da glicoproteína Lutheran. Essa distinção não é apenas uma curiosidade molecular.
Ela pode ter implicações na formação de anticorpos e na investigação imuno-hematológica. Indivíduos com verdadeiro fenótipo Lu-null podem, após exposição transfusional, desenvolver anticorpos contra antígenos de alta frequência do sistema, incluindo anti-Lu3, tornando a seleção de unidades compatíveis particularmente difícil.
Além disso, variantes de KLF1 podem interferir na expressão de antígenos pertencentes a outros sistemas sanguíneos (Indian (IN), P1PK, LW, Knops, OK, RAPH e I, entre outros.), o que explica alguns fenótipos sorológicos incomuns encontrados em laboratórios de referência.
E os anticorpos Lutheran?
Os dois anticorpos clássicos são:
anti-Luᵃ e anti-Luᵇ.
Apesar de pertencerem ao mesmo sistema, eles apresentam características diferentes e, principalmente, consequências diferentes para o laboratório.
Anti-Luᵃ: geralmente pouca preocupação clínica
O anti-Luᵃ é o anticorpo Lutheran encontrado com maior familiaridade na rotina.
O anti-Luᵃ pode ser IgM, IgG ou apresentar uma combinação das duas classes e, diferentemente de muitos aloanticorpos eritrocitários, há relatos de ocorrência natural, ou seja, pode ser identificado mesmo na ausência de exposição conhecida ao antígeno Luᵃ por transfusão ou gestação.
Sorologicamente, anticorpos do sistema Lutheran podem produzir um padrão peculiar de aglutinação, tradicionalmente descrito como stringy: pequenos agregados frouxos e irregulares, por vezes com aspecto de fios ou cordões, quando fazemos a tipagem em tubo permanecem entre numerosas hemácias livres. Essa aparência pode lembrar uma reação de campo misto (dupla população).
A ocorrência natural do anti-Luᵃ não significa que ele seja necessariamente IgM ou reativo apenas em temperaturas mais baixas; suas características sorológicas devem ser avaliadas individualmente. Do ponto de vista clínico, o anti-Luᵃ é considerado um anticorpo de baixa significância clínica na maioria das situações. Reações transfusionais graves são incomuns.
Há relatos de reações hemolíticas transfusionais leves ou tardias associadas ao anti-Luᵃ, mas elas são raras. Existe ainda uma vantagem prática importante: como o Luᵃ é um antígeno de baixa frequência, a maioria das bolsas de concentrado de hemácias já será Lu(a−). Isso significa que encontrar uma unidade compatível geralmente não representa grande dificuldade. Na prática transfusional, quando o anti-Luᵃ é identificado isoladamente, unidades de hemácias compatíveis na fase de antiglobulina humana (AGH), prova cruzada negativa, são geralmente adequadas, conforme os protocolos transfusionais aplicáveis de cada serviço de hemoterapia.
Anti-Luᵇ: raro, mas merece mais atenção
O anti-Luᵇ apresenta uma situação bastante diferente. O Luᵇ é um antígeno de alta frequência, portanto a grande maioria das pessoas é Lu(b+). Consequentemente, o anti-Luᵇ é raro, afinal, para produzir o aloanticorpo, o indivíduo precisa não expressar o antígeno.
Quando presente, o anti-Luᵇ é geralmente IgG e apresenta melhor reatividade pelo na fase de AGH (soro de coombs). Embora os anticorpos Lutheran sejam tradicionalmente considerados menos agressivos que anticorpos de sistemas como Rh, Kell, Duffy ou Kidd, existem relatos de reações hemolíticas transfusionais leves e tardias relacionadas ao anti-Luᵇ.
Portanto, ele não deve ser simplesmente descartado como “anticorpo sem importância”. E existe outro problema: encontrar hemácias Lu(b−) pode ser difícil, justamente porque Luᵇ é um antígeno de alta frequência.
Essa é uma situação em que a investigação imuno-hematológica precisa ser cuidadosamente correlacionada com a necessidade transfusional do paciente e, em casos complexos, pode exigir apoio de laboratório de referência e busca de doadores raros.
E o anti-Lu3?
O anti-Lu3 é um anticorpo dirigido contra Lu3, antígeno de alta frequência do sistema Lutheran. Pode ser produzido por indivíduos com verdadeiro fenótipo Lutheran-null, nos quais a glicoproteína Lu/BCAM está ausente, e pode apresentar significância clínica, além de representar importante desafio para a obtenção de hemácias compatíveis.
Então quando um anticorpo Lutheran representa risco?
A resposta não depende apenas do nome do anticorpo. Na Imuno-hematologia, a avaliação da significância clínica deve considerar um conjunto de características.
Um anticorpo merece maior atenção quando apresenta reatividade a 37 °C e/ou na fase de antiglobulina, especialmente quando possui componente IgG, histórico de reação transfusional ou evidências laboratoriais ou clínicas de hemólise. Também é necessário considerar a frequência do antígeno correspondente.
Por exemplo, identificar anti-Luᵃ e encontrar sangue compatível tende a ser relativamente simples porque Luᵃ apresenta baixa frequência. Já um anticorpo contra um antígeno Lutheran de alta frequência pode gerar um problema completamente diferente: praticamente todas as bolsas testadas podem ser incompatíveis.
Portanto, duas perguntas devem ser feitas separadamente:
Esse anticorpo tem potencial para provocar hemólise?
e
Se eu precisar de sangue compatível, qual será a dificuldade para encontrá-lo?
Nem sempre as respostas são proporcionais.
Um anticorpo pode apresentar potencial hemolítico relativamente limitado e, ainda assim, gerar grande complexidade transfusional porque o antígeno correspondente está presente em quase toda a população.
Além de Luᵃ e Luᵇ: anticorpos contra antígenos de alta frequência
Embora anti-Luᵃ e anti-Luᵇ sejam os anticorpos mais conhecidos do sistema Lutheran, outras especificidades podem ser encontradas e algumas delas envolvem antígenos de alta frequência, tornando a investigação e a seleção de hemácias compatíveis particularmente desafiadoras.
Um exemplo é o anti-Lu6. Lu6 é um antígeno de alta frequência do sistema Lutheran e, consequentemente, indivíduos com o raro fenótipo Lu:-6 podem desenvolver anti-Lu6 após exposição ao antígeno.
Yahalom e colaboradores descreveram indivíduos com o fenótipo Lu:-6 em Israel e avaliaram a importância clínica do anti-Lu6. O estudo demonstrou que esse anticorpo pode apresentar significância clínica, com evidências de redução da sobrevida de hemácias Lu:6 transfundidas.
Esse exemplo reforça um conceito importante: embora muitos anticorpos do sistema Lutheran sejam associados a baixo risco de hemólise, não é adequado generalizar que todos os anticorpos Lutheran sejam clinicamente insignificantes.
E a Doença Hemolítica do Feto e do Recém-Nascido?
Aqui o sistema Lutheran apresenta outra característica interessante. Anticorpos Lutheran não estão tipicamente associados a formas graves de doença hemolítica do feto e do recém-nascido (DHFRN).
Existem algumas explicações para isso. Os antígenos Lutheran apresentam expressão reduzida nas hemácias fetais e do recém-nascido. Além disso, a glicoproteína Lutheran também é expressa em tecidos placentários, o que pode contribuir para a adsorção de anticorpos maternos.
Assim, mesmo quando existem anticorpos maternos IgG capazes de atravessar a placenta, a repercussão fetal tende a ser limitada. Isso não significa que um anticorpo identificado durante o acompanhamento pré-natal deva ser ignorado. A identificação correta continua sendo necessária, principalmente porque a amostra pode conter outros aloanticorpos concomitantes clinicamente significativos.
A mensagem principal é que anticorpos Lutheran isolados não são classicamente associados à DHFRN grave.
O padrão sorológico também pode dar pistas
O sistema Lutheran possui uma característica bastante conhecida entre os profissionais de Imuno-hematologia: suas reações podem apresentar aparência de campo misto, com pequenos aglutinados entre muitas hemácias livres.
Esse aspecto pode ajudar a levantar uma hipótese durante a investigação, mas nunca deve ser utilizado isoladamente para identificar o anticorpo. A identificação deve seguir os princípios usuais da investigação imuno-hematológica: análise do padrão de reatividade, fase e temperatura de reação, autocontrole, fenótipo ou genótipo do paciente quando indicado, exclusão adequada de outras especificidades e demonstração de compatibilidade transfusional.
E existe um ponto especialmente importante: encontrar um provável anticorpo Lutheran não encerra a investigação. Outros anticorpos clinicamente significativos podem estar presentes simultaneamente e precisam ser excluídos adequadamente.
Nem todo anticorpo Lutheran deve ser tratado da mesma maneira
Talvez esse seja o principal take-home message. É tentador decorar que “anticorpos Lutheran não são clinicamente significativos”. Mas essa simplificação não é adequada.
O correto é compreender que a maioria dos anticorpos desse sistema apresenta baixa significância clínica, especialmente quando comparada aos principais anticorpos dos sistemas Rh, Kell, Kidd e Duffy.
Entretanto:
- anti-Luᵃ geralmente apresenta baixa significância clínica e raramente causa problemas transfusionais importantes;
- anti-Luᵇ é raro, geralmente IgG e pode estar associado a reações hemolíticas leves ou tardias;
- anticorpos contra outros antígenos Lutheran podem apresentar comportamento variável;
- anticorpos contra antígenos de alta frequência podem representar um grande desafio para encontrar unidades compatíveis;
- indivíduos com verdadeiro fenótipo Lu-null podem produzir anticorpos de maior complexidade, como anti-Lu3;
- a presença de um anticorpo Lutheran não dispensa a investigação de outros aloanticorpos clinicamente significativos.
Portanto, o risco deve ser avaliado considerando especificidade, classe do anticorpo, temperatura e fase de reatividade, histórico transfusional, evidências de hemólise e frequência do antígeno na população.
Um sistema “menos importante” também pode trazer grandes desafios
O sistema Lutheran é um ótimo exemplo de por que a Imuno-hematologia não deve ser reduzida a classificar anticorpos simplesmente como “significativos” ou “não significativos”.
Na maioria das vezes, um anti-Luᵃ isolado provavelmente não será o maior problema do laboratório naquele dia.
Mas encontrar um paciente com anticorpo contra um antígeno Lutheran de alta frequência, especialmente diante de necessidade transfusional urgente, pode transformar um sistema considerado de menor importância clínica em um caso imuno-hematológico bastante complexo.
Conhecer o sistema, portanto, permite tomar decisões mais proporcionais ao risco: não supervalorizar anticorpos de baixa relevância, mas também não subestimar situações que exigem investigação e planejamento transfusional cuidadosos.
Na Imuno-hematologia, reconhecer um anticorpo é apenas parte do processo. Compreender sua relevância clínica e saber como conduzir a investigação é o que transforma o resultado laboratorial em segurança transfusional.
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Referências
INTERNATIONAL SOCIETY OF BLOOD TRANSFUSION (ISBT). ISBT Blood Group Database – System 005: Lutheran (LU). Amsterdam: ISBT. Base atualizada de sistemas e antígenos eritrocitários.
INTERNATIONAL SOCIETY OF BLOOD TRANSFUSION (ISBT). Table of Blood Group Antigens Within Systems. ISBT Working Party on Red Cell Immunogenetics and Blood Group Terminology.
THORNTON, N. M.; GRIMSLEY, S. P. Clinical significance of antibodies to antigens in the ABO, MNS, P1PK, Rh, Lutheran, Kell, Lewis, Duffy, Kidd, Diego, Yt, and Xg blood group systems. Immunohematology. 2019;35(3):95-101.
SMART, E. Blood group systems. ISBT Science Series. 2020. doi:10.1111/voxs.12593.
SINGLETON, B. K. et al. Mutations in EKLF/KLF1 form the molecular basis of the rare blood group In(Lu) phenotype. Blood. 2008;112(5):2081-2088.
NICOLE S. FRASER. et al. Genetic variants within the erythroid transcription factor, KLF1, and reduction of the expression of Lutheran and other blood group antigens: review of the In(Lu) phenotype. Transfusion Medicine Reviews. 2019;33(2):111-117.
LOPEZ, G. H. et al. Impact of transcription factors KLF1 and GATA1 on red blood cell antigen expression: a review. 2024.
UDANI, M. et al. Basal cell adhesion molecule/Lutheran protein: the receptor critical for sickle cell adhesion to laminin. Journal of Clinical Investigation. 1998;101(11):2550-2558.
KIKKAWA, Y.; MINER, J. H. Review: Lutheran/B-CAM: a laminin receptor on red blood cells and in various tissues. Connective Tissue Research. 2005;46(4-5):193-199.
YAHALOM, V. et al. The rare Lu:-6 phenotype in Israel and the clinical significance of anti-Lu6. Transfusion. 2002;42(2):247-250.